葛兰素史克（GSK）日前宣布决定结束在细胞和基因治疗方面的投资，更看好小核酸药物的开发。为何放弃风头正盛的细胞和基因治疗，GSK寄予厚望的小核酸药物又有怎样的前景？

细胞和基因治疗竞争日趋激烈

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细胞和基因治疗领域，当前备受关注的是细胞免疫疗法中的CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，精准、快速、高效，且有可能治愈癌症。

近年来，CAR-T疗法治疗肿瘤正逐渐成为肿瘤免疫治疗的一个新领域。2013年，第一个“CAR-T”细胞由美国国家癌症研究所合成，在过去的几年时间里，包括新基医药和诺华在内的国际制药巨头以及国内南京传奇、复星凯特、药明巨诺、科济生物、深圳普瑞金、蓝鸟生物、信达生物、合源生物等20余家公司都在布局CAR-T疗法的开发。

截至目前，全球已获批上市8款CAR-T疗法，中国境内已上市的CAR-T疗法包括复星凯特的奕凯达（阿基仑赛注射液）和上海药明巨诺的倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）。合源生物的赫基仑赛上市申请也在去年12月获国家药监局受理，并拟纳入优先审评审批。

智慧芽全球新药情报库数据显示，截至2022年12月15日，全球开展的CAR-T临床试验数量达到2035条，在中国开展的有1096条，占比达到53.86%。

在细胞治疗领域，GSK曾多方布局。不过，在2022年8月原CSO（首席科学官）Hal Barron博士离职，医药科学与技术高级副总裁Tony Wood接任以来，GSK在细胞治疗领域的研发管线做出重大调整。据媒体报道，2022年10月，GSK终止与Lyell Immunopharm针对实体瘤的TCR-T（细胞受体基因工程改造的T细胞疗法）合作项目，退出细胞治疗2.0联盟。同月，GSK又放弃与Adaptimmune合作的NY-ESO细胞疗法。2022年12月，GSK与Immatics关于TCR-T疗法的合作计划也宣告终止。

根据多家媒体报道，GSK全球首席执行官艾玛·沃姆斯利（Emma Walmsley）近日提及，虽然CAR-T等细胞疗法在治疗血液类肿瘤中取得重大成功，这一赛道却已太过拥挤，将其扩展到实体瘤的前景比当初想象的更具挑战性。考虑到所有的开发和制造成本以及可能面临的风险，继续在基因和细胞治疗领域投入并不是GSK的最佳选择。

GSK重点发力小核酸药物领域

2022年12月，GSK与Wave Life Sciences达成总额多达33亿美元的合作，以共同推进寡核苷酸药物（即小核酸药物）的研究，包括GSK最多8个以及Wave最多3个项目。其中，最重要的是一款临床前在研小核酸药物WVE-006，GSK将通过此次合作获得该药的全球独家权利。今年2月，GSK正式启动与Ionis合作的两项反义寡核苷酸（ASO）新药bepirovirsen治疗慢性乙肝的三期临床试验，旨在评估该药用于治疗慢性乙肝患者的有效性及安全性。

业内也据此认为，GSK今后重点发力的方向是寡核苷酸药物（即小核酸药物）。小核酸是指包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、RNA激活（saRNA）、核酸适配体（Aptamer）等的寡核苷酸分子。小核酸药物由核苷酸组成，是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别。其中，反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）应用广泛，二者主要作用于细胞质的mRNA（信使核糖核酸），通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。

高特佳投资研究院2022年的一篇研报数据显示，2013-2018年，全球有6款治疗罕见病的小核酸药物上市。此后，小核酸药物进入快速发展期，近4年间上市7款药物，这些药物的临床试验周期多为5-6年，短于传统药物研发周期。因具有候选靶点丰富、研发周期短、临床开发成功率高等优点，小核酸药物正越来越受到药企关注。在治疗领域方面，已上市药物中，86%用于治疗罕见的遗传性疾病。

2021年，上述药物的全球销售总额超30亿美元。Research And Markets近日发布的一份寡核苷酸合成市场报告提到，2022年全球寡核苷酸合成市场规模达到61亿美元，预计2030年增长到199亿美元，复合年增长率15.9%。2022年美国寡核苷酸合成市场规模约为17亿美元。中国作为世界第二大经济体，预计到2030年寡核苷酸合成市场规模将达到49亿美元，复合年增长率为21.5%。

国内外多家企业布局小核酸药物

小核酸药物中颇具代表性的产品，便是在国内曾因“70万元”天价备受关注，又在2021年国家医保谈判中以3.3万元价格被纳入国家医保目录的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）治疗药物诺西那生钠。据渤健2022年年报数据显示，诺西那生钠在2022年销售额虽然同比下滑5.83%，仍然达到17.94亿美元。

除GSK外，诺华、罗氏、阿斯利康、诺和诺德、武田等制药巨头也通过合作、并购等方式进军小核酸药物领域。

国内方面，圣诺医药是国内研发小核酸药物的代表性企业，于2007年在美国成立，是全球唯一一家同时在中美两国经营的临床阶段RNA疗法公司，构建了丰富的核酸干扰创新药研发管线。该公司尚未有产品获批上市，研发管线中，小干扰药物STP705研发进展最快，针对鳞状细胞原位癌的临床试验已进入二期。除此之外，该药还在开发非黑色素瘤皮肤癌、肝癌等适应症。圣诺医药还与信达生物、君实生物、沃森生物（300142）、香雪制药（300147）等国内上市企业多有合作。

另一家专注于小核酸药物研发的本土代表性企业为瑞博生物，其在研药物主要为小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）和核酸适配体药物。据公司官网披露信息显示，针对2型糖尿病的反义核酸药物RBD4988，全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和3个Ⅱ期研究，在中国展开针对2型糖尿病的两项Ⅱ期临床试验也已顺利完成。针对乙肝的小干扰RNA（siRNA）在研药物RBD1016在澳洲已完成临床Ⅰa期研究，在中国香港的Ⅰb期临床研究正在进行中。Ⅱ期临床试验在准备中。另一款靶向Caspases 2视神经保护的小干扰RNA（siRNA）在全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究。

今年1月31日，国家药监局还受理君实生物与润佳医药联合研发的降血脂药物JS401注射液临床试验申请。该药物是一种靶向血管生成素样蛋白3信使RNA的小干扰RNA（siRNA），也是首个获得国家药监局受理的靶向血管生成素样蛋白3的小核酸药物。